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Vershion für Druck Rekombinantes Interleukin-2 Ergebnisse der klinischen Erprobung (Arbeitsübersetzung eines Nichtmediziners aus dem Russischen ) Ronkoleukin Ergebnisse der klinischen Erprobung ( Ronkoleukin – im weiteren auch "Humanrekombinantes Interleukin-2 ,HR-IL-2", genannt) Sankt- Peterburg 2004 Immuntherapie mit Zytokinen Zytokine – das ist eine Klasse von lslichen Polypeptidmolekülen, welche durch aktivierte Zellen des Immunsystems sekretiert werden ( in einigen Fällen – durch Zellen nichtimmuner Natur ) und die eine signal- und regulierende Funktion kurzer Distanzen der Zwischenzellenkommunikation erfüllen, welche notwendig für die Entwicklung und das Funktionieren des Immunsystems, sowie die gegenseitige Zusammenwirkung dieses mit anderen Systemen des Organismus sind. Diese Bioregulatormoleküle bestimmen den Typ und die Dauer der Immunantwort, kontrollieren die Proliferation der Zellen, die Angiogenese, die Hämopoese, die Entzündung, die Reparation und Regeneration der Gewebe und viele andere Prozesse, welche mit dem Schutz des Organismus vor biologischen Aggressionen in Verbindung stehen. Zytokine wirken auf der Grundlage des Rezeptorenmechanismus und haben keine Spezifiziertheit gegenüber Antigenen. Zu den Zytokinen gehören Interleukine, Interferone, Chemokine, Faktoren der Nekrose von Geschwulsten , koloniestimulierende Faktoren. Das durch sie gebildete System der Regulierung der Immunantwort - das „zytokine Netz“ beinhaltet Zellen- Produzenten, Zytokine, Zielzellen mit Rezeptoren, spezifisch für konkrete Zytokine und, in einer Reihe von Fällen, Antagonisten von Zytokinen oder ihre Rezeptoren. Zytokine besitzen folgende Eigenschaften: Sie sind überreichlich vorhanden – ein und die selben Zytokine werden von Zellen verschiedener Typen gebildet, Sie sind vielseitig (pleiotrop) – ein und die selben Zytokine können auf verschiedene Zielzellen wirken, Sie wirken gemeinsam ( synergetisch) – für die Entwicklung einiger Immunreaktionen ist die gemeinsame Wirkung der Zytokine notwendig, Sie wirken antagonistisch – die einen Zytokine können die Wirkung der Anderen unterdrucken, Sie wirken sich steigernd( kaskadisch) – bei der Entwicklung der Immunantwort wird die Fähigkeit der einen Zytokine der Produktion anderer Zytokine verstarkt oder geschwacht, was die wichtigen aktivierenden oder hemmenden Regulationsmechanismen bedingt. Die zytokine Regulierung der Funktionen der Zielzellen erfolgen autokrin, parakrin oder nach endokrinen Mechanismus. Die Antwort der Zellen auf die Zytokine hängt von folgenden Faktoren ab: Typ der Immunzelle, ihre Ausgangsfunktionsaktivität, die Anwesenheit von Rezeptoren zu Zytokinen auf der Zellmembrane, die lokale Konzentration von Zytokinen in der Umgebung um die Zelle, die Anwesenheit von anderen Mediatorenmolekülen auf der Membrane der Immunzelle oder in der Umgebung. Die Geschichte der Erforschung der Zytokine begann relativ vor kurzer Zeit – die ersten Berichte über Interferon gab es 1957. In den 70 – 80-ger Jahren des XX-Jahrhunderts erfolgten ein Schwall von Entdeckungen von Zytokinen und Rezeptoren. Gegenwärtig sind einige zig Zytokine im Immunsystem des Menschen bekannt; auf der Grundlage einiger von ihnen wurde immunmodulierende Präparate geschaffen. Mit Beginn der 90-ger Jahre des vergangenen Jahrhunderts entwickelte sich das Problem der Erforschung der Zytokine in der Immunpathogenese verschiedener Erkrankungen zielstrebig und befindet sich im Zentrum der Aufmerksamkeit der fundamentalen klinischen Immunologie und der damit verbundenen medizinischen Disziplinen. In dieser Periode beginnen breitangelegte klinische Untersuchungen erster Geningenieurpräparate von Zytokinen. Besondere Erwartungen liegen in der Anwendung von Zytokinen bei der Behandlung solcher Erkrankungen wie Krebs und AIDS- Infektionen. Als eines der ersten Präparate in der klinischen Praxis erhielt das rekombinante Interleukin-2 - IL-2 Anerkennung. Gegenwärtig sind die Präparate auf der Grundlage von Interleukin-2 die am meisten angewandten Zytokinimmunmodulatoren bei uns im Lande (Russland) wie auch im Ausland. Die Vorteile von ZytokinPräparaten im Vergleich zu anderen Immunmodulatoren sind klar ersichtlich: Die Effektivität von Zytokinpräparaten ist durch die Ergebnisse internationaler vielseitiger wissenschaftlicher Untersuchungen bestätigt (im Laufe von mehr als 15 Jahren). Gegenwärtig sind internationale methodische Standarte der Verschreibung von zytokinen Präparaten bei der Behandlung von konkreten Erkrankungen und immunologischen Defekten ausgearbeitet. Bei der Behandlung mit rekombinanten Zytokinen ist eine genaue Vorausschau und Kontrolle des Immuneffektes möglich. Die Ausprägung des immuntherapeutischen Effektes hängt von der eingesetzten Dosis des Zytokinpräparates ab. Die hohe immunotrope Aktivität von Zytokinen wird bei Nutzung kleiner therapeutischer Dosen erreicht. Rekombinante Zytokine besitzen den am meisten ausgeprägten und selektiven immunkorrigierenden Effekt im Vergleich mit den heutigen nichtspezifischen Immunmodulatoren. Interleukin-2 ist das erste Zytokin, welches identifiziert und beschrieben wurde auf Molekülarer Ebene als Faktor des T-Zellenwachstums ( T cell growth factor – TCGF) ( Morgan et al., 1976). 1979 auf der Konferenz in Ermatingen (Schweiz) wurde die gegenwärtig gültige Nomenklatur der Immunmediatoren vorgeschlagen und für die Bezeichnung der Moleküle, welche die Signalinformation zwischen den Leukozyten ubertragen, wurde der Terminus „ Interleukin“ eingeführt. Dies veranlasste es, TCGF in Interleukin-2 (IL-2) umzubenennen. Die weitere Erforschung von IL-2 kann man bedingt in 3 Phasen untergliedern: zu Anfang - detaillierte Charakteristik der biologischen Aktivität (Morgan et al., 1976; Gillis and Smith, 1977, 1978; Baker et al., 1978, 1979), im weiteren – Untersuchung des biochemischen Aufbaues der Moleküle ( Robb and Smith, 1981, 1983) und zum Schluss - die Identifizierung der Struktur des Gens IL-2 ( Robb and Smith, 1981, 1983; Taniguchi et al., 1983). Das Erscheinen rekombinanter Präparate auf der Grundlage von IL-2 für die klinische Nutzung beginnend ab 1983 wurde möglich nach der Erklärung der Struktur und der Klonung des Gens IL-2. Durch die Mitarbeiter der russischen Firma OOO „BIOTECH“, organisiert auf der Basis des Laboratoriums für biochemische Genetik der Sankt-Peterburger Staatlichen Universität, wurde schon 1988 ein biotechnologisches Präparat des rekombinanten IL-2 (rIL-2)- Ronkoleukin geschaffen, welches erhalten wird aus den Zellen des Produzenten – einem rekombinanten Stamm von nichtpathogener Bäckerhefe der Art Saccharomyces cerevisae. Ronkoleukin – das ist das vollständige strukturelle und funktionale Analog des endogenen IL-2, es hat das gleiche Spektrum funktionaler Aktivität. Es ist in der Lage, das Defizit von IL-2 auszufüllen und wiederholt die Effekte wie eines aus den Schlüsselkomponenten des zytokinen Netzes. Im Ausland begann als einer der Ersten die amerikanische Korporation Cetus und dann Chiron ( Emeryville, CA, USA), sowie auch die europäische Euro Cetus ( Amsterdam, Netherlands) und die Korporation F.Hoffmann-LaRoche ltd. (Frankreich) sich mit ähnlichen Ausarbeitungen zu beschäftigen. FDA (Die amerikanische Assoziation für Kontrolle von Nahrungsprodukten und Arzneimitteln) erteilte die erste Lizenz für die ANWENDUNG DES Präparates rIL-2 zur Behandlung von Patienten mit metastatischen Nierenzellenkrebs am 5 Mai 1992. In Russland wurde das Patent auf die Methode der Behandlung von Immunosupression bei Sepsis mit Hilfe des Präparates rIL-2 – Ronkoleukin 1995 erteilt ( Datum der Priorität 28.03.1995). Im Unterschied zu Ronkoleukin erhält man die ausländischen Präparate rIL-2 – Proleukin, Aldesleukin (Cetus, Eurocetus, Chiron) und Teceleukin (F.Hoffman-LaRoche ltd.) auf der Basis eines anderen Produzenten- des rekombinanten Stammes der Bakterien E.coli. Außerdem ist der aktive Peptidanfang der genannten ausländischen Analoge (rIL-2) das Eiweiß-Mutein, das sich vom natürlichen IL-2 hinsichtlich der Aminosäurenfolge unterscheidet. Die klinische Anwendung dieser Präparate ergab eine hohe Anzahl von Nebeneffekten, sowie ebenso hohe Kosten für den Anwender im Vergleich mit dem russischen Ronkoleukin. Ebenso unterscheiden sich infolge technologischer Besonderheiten die immunologische Aktivität in vitro und in vivo aller Präparate (im Vergleich verschiedener ausländischer Präparate und russischer). Das muss beachtet werden, berechnet man die Dosis der Gabe der Präparate rIL-2 an die Patienten . Vor etwa zwei Jahren erschien auf dem Weltmarkt von biotechnologischen Immunmodulatoren ein neues Präparat rIL-2 unter dem Handelsnamen Albuleukin (albumin-interleukin-2, Human Genome Sciences, Inc.), was auf der Basis eines Produzenten, identisch mit dem Produzenten von Ronkoleukin (Saccharomyces cerevisiae), geschaffen wurde, was noch einmal die Anerkennung einer solchen Technologie der Herstellung von rIL-2 nicht nur in unserem Lande, sondern auch in anderen hochentwickelten Ländern bestätigt. Die biologische Rolle des endogenen IL-2. Für das Verständnis des Wirkungsmechanismus der Präparate auf der Grundlage von IL-2 ist es äußerst wichtig, die immunologische Rolle des endogenen IL-2 und aller Faktoren der Mikroumgebung, welche auf seine immuntherapeutische Aktivität Einfluss haben, zu berücksichtigen. Struktur und Herkunft des endogenen IL-2. IL-2 gehört zur Familie der Zytokine-Hämatopoetine, welche auch das Wachstumshormon, Prolaktin, einschließen, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-13, IL-15, GM-CSF und andere. Das Gen IL-2 befindet sich im 4. Chromosom und kodiert 153 Aminosäuren des Vorgängers, wo die ersten 20 Aminosäuren sektetorer Signalabfolge sind, welche nach erfolgtem Prozessing abgetrennt werden. Das reife Eiweiß ist ein globulares Glykoprotein, enthält 133 Aminosäurereste und hat eine Molekülare Masse von 15420 Da ( in glykolisierter Form – 17-22 kDa). Das Molekül IL-2 hat einen glykolisierten Teilbereich, welcher nicht auf die Funktion Einfluss nimmt, sondern in Verbindung mit der Dauer der Anwesenheit des Moleküls in der Zirkulation steht. Im Molekül gibt es drei Zysteinreste in den Positionen 58, 105, und 125, infolgedessen es fälhig ist zur Bildung verschiedener innerer zwischenMolekülaren Dysulfidverbindungen. Die hölchste biologische Aktivitält besitzt das Molekül IL-2, welches die Dysulfidbindung Cys58/Cys105 hat und eine freie Sulfhydrilgruppe im der Position 125. Die Annahme einer dritten Struktur durch das Molekül des rekombinanten IL-2, welches durch die Bildung einer Dysulfidbrülcke Cys58/Cys105 begleitet wird, fülhrt zum Ülbergang von rIL-2 aus der wiederhergestellten Form in die Oxydierte und zur Veränderung ihrer Aktivität. T- Lymphozyten sind die einzigen Zellen, welche fähig sind, das Gen IL-2 zu expressieren und ihre Expression wird streng durch den antigenerkennenden Komplex der T- Lymphozyten (TCR) kontrolliert ( Smith. 1980; Taniguchi et al., 1983; Meuer et al., 1984). Die Expression des Gens IL-2 erfolgt parallel mit der Aktivierung der Zellen, erlangt ihr Maximum nach 8-16 Stunden, wenn sich die Zelle in der Phase G 1b befindet und erlischt nach einem Tag. IL-2 indiziert eine Proliferation der Zellen zu Lasten der Effektes der Überwindung des „Punktes der Restriktion“ zwischen den Phasen des Zellzyklus G 1a und G 1b ( Haupthindernis bei m Eintritt der Lymphozyten in die Mithose). Dieser Mechanismus wurde erstmalig von Pardee A.B. bei aktivierten Fibroblasten beschrieben. Die Sekretion von IL-2 erscheint nach 3-4 Stunden nach der Stimulierung, erreicht ihren Höhepunkt nach 8-12 Stunden (früher als die Sekretion anderer Lymphokine ) und erlischt nach 24 Stunden. In vivo die Synthese IL-2 erreicht ihr Maximum nach 1-3 Tagen nach der Immunisierung und bleibt im Laufe von 12 Tagen erhalten. Die hauptsächlichen Produzenten von IL-2 sind die aktivierten Th1 CD4+ Lymphozyten (90% der Produktion des endogenen IL-2), sowie auch die zytotoxischen CD8+ Lymphozyten (10% des endogenen IL-2). Abb.1. Zielzellen des Immunsystems für IL-2. (nach J.Theze, 1999 mit Veranderungen von A.M. Popowitsch). Rezeptoren zu IL-2. Ein hochaffiner Rezeptor für IL-2 besteht aus drei Ketten: die leichte Alpha-Kette (CD25), die schwere beta-Kette (CD122) und die Gamma-Kette ( p64, CD132). Die Alpha-Kette verbindet den Ligand, die Beta-Kette und die Gamma-Kette sichern die Weitergabe des Signals. Die Alpha-Kette selbst ist in der Lage, sich mit IL-2 mit niedriger Verwandtschaft zu verbinden, was die Vereinnahmung ( Internalisation) des zu bildenden Komplexes und den Anschluss des Wachstumssignals nicht sichert. Die schwere Beta-Kette für IL-2, die auf der Membrane der ruhenden T-Zellen sich befinden, die NK-Zellen und die Monozyten sind verantwortlich für die Internalisation des Komplexes der Zytokine und Rezeptoren und für die Übergabe des Signals in die Zelle. Die Gamma-Kette expressiert spontan auf der Oberfläche der Lymphozyten, ihre Kombination mit der beta-Kette formiert den Rezeptor der zwischenzeitlichen Affinität auf den NK-Zellen. Der hochaffine Rezeptor für IL-2 besteht aus 3 Ketten – Alpha, Beta, Gamma . Zielzellen für IL-2. IL-2 verfügen uber ein relativ schmales Spektrum von Zielen unter den immunkompetenten Zellen. Die hauptsächlichen von ihnen sind die aktivierten T- und B-Lymphozyten und, NK-Zellen, für welche sie ein Wachstumsfaktor und eine Differenzierung sind ( Abb. 1.) IL-2 wirken ebenfalls auf Monozyten, welche die Rezeptoren für IL-2 auf ihrer Oberfläche tragen, verstärken die Generation der aktiven Form des Sauerstoffes und des Peroxydes. Abb.2. Die Hauptrolle des IL-2 im Regulierung der Immunantwort. T- Lymphozyten. Die Rolle des IL-2 für die mit dem Antigen CD4+ und CD8+ aktivierten Lymphozyten- das ist die Stimulierung ihrer Proliferation. Auf die T-Lymphozyten wirkend, nimmt IL-2 Einfluss auf die Sekretion vieler Zytokine und die Expression der entsprechenden Rezeptoren ( Abb.2 ). IL-2 fördert die Realisierung der Funktion der CD4+ Lymphozyten, verstärkt die Schaffung von IFN-gamma und Anderer. IL-2 schutzt die aktivierten T-Zellen vor Apoptose, verhindert die Entwicklung immunologischer Toleranz und ist in der Lage sie auszuschalten. Autokrine Wirkung auf Th1 Zellen und Parakrine auf Unterpopulationen von Th2 zeigend, hat IL-2 Einfluss auf die Th1/Th2 Balanz.IL-2 dient als Wachstums und Differenzierungsfaktor für CD8+ Lymphozyten, stimuliert ihre zytotoxische Aktivität. Nach der primären Immunantwort fordert IL-2 die Formierung einer Population von T-Zellen des Gedächtnisses ( Ehlers and Smith,1991) B-Lymphozyten. Aktivierte B-Lymphozyten expressieren hochaffin IL-2R und antworten auf IL-2. Auf der anderen Seite, T-Lymphozyten, IL-2 sind für B-Lymphozyten kein notwendiger Wachstumsfaktor, aber sie wirken auf einige Etappen der Transkription. IL-2 kann die Synthese von IgM, IgG, IgA durch plasmatische Zellen erhöhen, in einigen Fällen gestattet es, die Ir-Gen Kontrolle der Antikorperbildung zu umgehen. Die Antwort der B-Lymphozyten auf IL-2 hängt vom Charakter der Stimulation. Zum Beispiel, LPS ist ein machtiger Stimulator, aber IL-4, IL-5 und der transformierende Wachstumsfaktor Beta zeigen keinen Einfluss auf die Wahl des Isotypen des Antikörpers. NK-Zellen. NK-Zellen erfüllen ihre Hauptrolle im Schutz des Organismus vor Viren und Krebszellen. In der Mehrzahl der Flle erhöht IL-2 bei seiner Wirkung auf die NK-Zellen ihre zytotoxische Aktivität, erweitert das Spektrum der zytotoxischen Wirkung, hat aber praktisch keinen Einfluss auf ihre Proliferation. Aber einzelne NK-Zellen, welche hochaffine IL-2R (LAK-Zellen) expressieren, antworten auf die Stimulation von IL-2 in der Kultur von Mononuklearen wie mit der Erhöhung der Zytotoxitat, als auch mit einer Verstärkung der Proliferation. Dieser Mechanismus gilt als Grundlage der so genannten LAK-Therapie und TIL-Therapie von Geschwulsten mit Hilfe von rekombinanten Präparaten IL-2. Monozyten. IL-2 stimuliert bei seiner Wirkung auf Monozyten ihre Fähigkeit, Krebszellen und Bakterien zu vernichten. IFN-gamma und Lipopolysacharid stimulieren die Expression hochafiner IL-2R auf die Membran der Monozyten und erhöhen ihre Empfänglichkeit zu IL-2. Im Ergebnis der Stimulation mit IL-2 schütten die Monozyten eine große Anzahl biologisch aktiver Substanzen und Mediatoren von Entzündungen aus: freie Formen des Sauerstoffes, H2O2, Prostaglandin E2, Tromboksan B2, TNF-alpha ( Faktor der Nekrose von Geschwulsten alpha). Ein großer Teil dieser Verbindungen sind der Grund von Nebenreaktionen bei Patienten bei der Behandlung mit Präparaten rIL-2. Deshalb werden zur Kupierung dieser nicht wünschenswerten Reaktionen bei der Gabe von rIL-2 NPWP (nichtsteroide gegen Entzundungen gerichtete Präparate) genutzt. Neutrofile Granulozyten. IL-2 erhöht bedeutend die antimykotische (gegen Pilze) Aktivität von Neutrofilen auf Kosten der Stimulation von Laktoferrin und TNF-alpha bei ihnen. Somit ist Interleukin-2 ein pleiotropes Zytokin, welches zu der Gruppe der Zytokine-Hämatopoetine gehört, es hat seine Hauptbedeutung als Wachstumsfaktor, übt Einfluss auf das nichtspezifische Glied der Immunität ( NK-Zellen und Monozyten) und auf die spezifische antigenabängige Immunanwort , die sich über T – und B – Lymphozyten realisiert. Einwirkung von IL-2 auf andere Arten von Zellen. IL-2 erhöht die Bildung von Eosinofilen und Trombozyten, aber unterdruckt mieloide und eritroide Keime der Blutbildung, fordert die Entwicklung von extramedullaren Herden der Hämopoese. IL-2 und rekombinante Präparate besitzen die Fahigkeit, Prozesse der Reparation und Regeneration von Geweben zu aktivieren. Überaus wichtig ist die biologische Aktivität von IL-2, welche in Verbindung mit ihren regulativen Effekten steht, die eine gemeinsame Arbeit integrativer biologischer Systeme sichert: Immunität, Endokrines System, Nervensystem. Die Vielseitigkeit der biologischen Aktivität von IL-2 gestattet es bei seiner Anwendung als Immunmodulator nicht nur auf Korrektur der Erscheinungen der Immunschwäche zu rechnen, sondern auch auf die Optimierung der Funktion des ganzen Systems der Immunitöt und seiner adäquaten Zusammenwirkung mit anderen Systemen des Organismus. Begründung der Therapie von Immunschwächezuständen mit Präparaten des rekombinanten Interleukin-2 Bei der Einschätzung der Immunschwäche und der Ausarbeitung der Taktik ihrer Korrektur muss man nicht nur den Fakt der Unzulänglichkeit von IL-2, sondern auch die Gründe und Faktoren, die auf ihre endogene Produktion Einfluss nehmen, berücksichtigen. Die Nutzung des Models des K.O. der Gene der Zytokine und ihrer Rezeptoren gestattet es, die Mechanismen der Regulierung der Immunantwort durch die Zytokine zu konkretisieren, sowie ebenso den pleotropen Effekt ihrer Wirkung zu demonstrieren. Im Einzelnen, der Mangel an Genen IL-2 führt zu einer scharfen Verringerung der Proliferation der T-Lymphozyten, ihrer vorzeitigen Apoptose, der Entwicklung einer hämolythischen Anämie, eines chronischen Enterokolites, Erhöhung des Niveaus IgG1 und IgE. Die Mutation des Genes der Gamma-Kette der Rezeptoren führt zu einer Entwicklung von autoimmunen Krankheiten, aber die Wegnahme des Genes der Gamma-Kette, gemeinsam für die Rezeptoren des T-Wachstumsfaktors, bedingt die Entwicklung einer schweren kombinierten Immunschwäche: entwickelte Lymphopenie, Ausfall der lymphoiden Organe, darunter Timus, Blokade der Entwicklung von B-Zellen, Störung der Entwicklung von T- und B- Zellen. Klar ersichtlich ist, dass diese oder jenige Störung, verbunden mit der Synthese von IL-2 oder der Expression ihrer Rezeptoren zu verschiedenen Arten der Immunschwäche und autoimmuner Erkrankungen führen kann. Sekunädre Immunschwächen, welche bei infektions –und onkologischen Erkrankungen entstehen, bei Strahlenschäden, vereint ein Hauptcharakteristikum- der Mangel an dem T-Zellenglieder Immunitöt und die endogene Produktion von IL-2. Bei Infektionen ist der verbreitete Universalmechanismus der Schädigung des Immunsystems – die Hyperstimmulierung des Immunsystems mit Superantigenen der Pathogene mit nachfolgendem Massenpoliklonalsterben der aktivierten Lymphozyten im Hintergrund einer völstandigen Unfähigkeit, den Erreger zu eliminieren (Sepsis, AIDS, Herbesvirusinfektion). Bei onkologischen Erkrankungen – ein Ausweichen aus der immunologischen Aufsicht, ein Progressieren der Unfähigkeit zu der spezifischen Immunanwort. Bei Strahlenschäden – ein Massensterben von immunkompetenten Zellen, ZerStörung der Mielopoese, nachfolgende Entwicklung einer Infektion und Krebserkrankung infolge einer Störung der spezifischen Immunantwort. Bei der Aufzählung der pathologischen Prozesse erfolgt eine zerStörung der normalen arbeit der Zytokinregulation der Immunitöt. Das führt am Anfang zur Zerstörung des Funktionieren der immunikompetenden Zellen, und dann zu ihrer Beschädigung. Eine rechtzeitiger und richtiger Eingriff eines Arztes, welcher die Zytokin- und Antizytokintherapie beherrscht, kann den imunpathologischen Prozess aufhalten und in die notwendige Richtung lenken. Immunkorrigierende Präparate auf der Grundlage von rekombinanten IL-2 spielen eine Schlüsselrolle bei der Behandlung von immunpathologischen Prozessen, die in Verbindung mit Infektionen (bakterielle, Virusinfektionen), ontologischen, Entzündungskrankheiten, sowie allergischen Erkrankungen – in erster Reihe dort, wo die Rede uber den Einfluss auf CD4+, NK-Zellen und die Regulation Th1/Th2 geht, stehen. Auf der Grundlage achtjähriger Erfahrungen mit der Anwendung von Ronkoleukin- Humanrekombinantem Interleukin-2 - , sowie auf der Analyse der gegenwärtigen wissenschaftlichen Daten aus der Literatur stellen wir die Hauptbesonderheiten der sekundären Immunschwäche bei einigen Erkrankungen und die immuntherapeutischen Mechanismen des rekombinanten IL-2 heraus. AIDS. Die direkte Wirkung vom Virusimmundefizit des Menschen auf CD4+ der Lymphozyten, die konkurente Blockade des Korezeptors CD4 mit dem löslichen Eiweiß des Virusimmundefizites des Menschen gp120, die Superantigene des Virusimmundefizites des Menschen induzieren eine polyklonale Aktivierung und Apoptese von T-Lymphozyten, der Komplex gp120 mit CD4 wandelt sie um in Ziele für ZTL und ASKZT, es ist eine Verschlechterung der Funktion der NK Zellen zu beobachten und ein Anschluss von opportunistischen Infektionen, welche die Immunschwäche vertiefen. Die Anwendung von rIL-2 führt zu einer Liquidierung des endogenen Defizits an IL-2, zur Unterdrückung der Expression der Primärrezeption von HIV auf CD4+, zum besseren Überleben von CD4+ Lymphozyten infolge einer Veringerung der Apoptose, es erhöht sich die Menge von CD4+ auf Grund der Verbesserung ihrer Proliferation und Differenzierung, die Balance Th1/Th2 normalisiert sich, die Funktion der NK Zellen verstärkt sich. Sepsis. Eine zytokine Explosion und polyklonale Stimulation durch bakterielle und endogene Superantigene führt zu einem Massensterben von Lymphozyten und zu einer lang andauernden „ Immunparalyse“, was die Bedingungen für eine Vertiefung der Immunschwäche im Hintergrund einer fortschreitenden Infektion und polyorganen Unzulänglichkeit schafft. Bedeutend veringert sich die endogene Produktion von IL-2, Hämapoetinen, entzündungshemmenden Zytrokinen, Immunoglobulinen, es veringert sich die Menge von CD4+, CD8+, B-Lymphozyten, NK-Zellen. Die Anwendung von rIL-2 im Stadium der „Immunparalyse“ führt zu einer Liquidation des endogenen Defizits an IL-2, zu besseren Überleben von CD4+ und CD8+ Lymphozyten infolge einer Verringerung der Apoptose, erhöht die Menge CD4+ auf Kosten der Verbesserung ihrer Proliferation und Differenzierung, normalisiert die Balance Th1/Th2, verstärkt die Funktion der NK Zellen, erhöht die Synthese von Antikörpern durch B-Lymphozyten. Eiternde- septische Erkrankungen in der Chirurgie. Die Funktion der antigenpresentierenden Zellen ( Makrophagen, Monozyten) ist gestört, die Regulierung der antigenspezifischen Immunantwort ist gestört (CD4+, CD8+), die Produktion von schutzimmunoglobulinen B-Zellen leidet, es erfolgt eine Überproduktion von entzündungshemmenden Zytokinen. Die Anwendung von rIL-2 wirkt positiv auf die genannten immunologischen Störungen. Es ist zweckdienlich die Immuntherapie mit rIL-2 mit einer antibakteriellen Therapie zu verbinden. Onkologische Erkrankungen. Ein Geschwulst hat einen eigenen Mechanismus des „Ausweichens“ von der Immunaufsicht des Organismus und ist fähig, die antigenspezifische Antwort zu blockieren, die Immunantwort umzukehren, eine Verringerung der endogenen Synthese von IL-2, der Funktion der NK-Zellen, hervorzurufen. Die Anwendung von rIL-2 gestattet es, die Toleranz des Immunsystems zu Geschwulsten zu uberwinden, führt zu einer Liquidierung des endogenen Defizits an IL-2, zur Aktivierung der NK-Zellen und der zytotoxischen T-Lymphozyten, verringert die Apoptose der Immunzellen. Virusinfektionen (Hepatitis, Herpesvirusinfektion). Eine direkte zytopathogene Wirkung der Viren auf die immunkompetenden Zellen, die superantigenen Viren induzieren eine polyklonale Aktivierung der Lymphozyten und verstärken ihre Apoptese, die angesteckten Lymphozyten werden Ziele für ZTL, die endogene Produktion von IL-2 und die Funktion der NK-Zellen verringert sich. Die Anwendung von rIL-2 führt zu einer Liquidierung des endogenen Defizits an IL-2, zu einem besseren Überleben von CD4+ Lymphozyten infolge einer Verringerung der Apoptose, erhöht die Menge CD4+ auf Kosten der Verbesserung ihrer Proliferation und Differenzierung, normalisiert die Balance Th1/Th2, verstärkt die Funktion der NK-Zellen. Eine Basistherapie gegen Viren ist notwendigerweise durchzuführen. Chlamydieninfektion. Bei lang andauernden redizidivierenden Formen urogenitaler Infektion mit Chlamydobakterien wird die Uneffektivität der traditionellen Therapie durch folgende Faktoren bestimmt: 1) durch die Unempfindlichkeit der polymorphen Formen der Chlamydobakterien gegenüber einer antibakteriellen Therapie, 2) durch die Unzulanglichkeit der Zellenimmunantwort wegen der Störung der Balance Th1/Th2, 3) durch die Unzulänglichkeit humoralen Immunantwort wegen der Veranderlichkeit und strukturellen Besonderheiten des Erregers, 4) durch die hohe Häufigkeit der Entwicklung autoimmuner Störungen (Reutersyndrom). Die Mehrzahl der nichtspezifischen Immunmodulatoren ist nicht effektiv wegen der Ünfahigkeit, die Balance Th1/Th2 zu normalisieren und die immunologische Toleranz zu überwinden. Die Anwendung von rIL-2 gestattet, eine normale Regulierung der Immunantwort wieder herzustellen, die Toleranz zu überwinden, fördert die Prophylaxe weiterer autoimmuner Komplikationen. Allergische Erkrankungen. Die Balance Th1/Th2 ist gestört, die Produktion von Gamma-Interferon verringert, begleitende Virus, Pilz, Parasiten, und Bakterieninfektionen vertiefen den Verlauf der Allergie. Die Anwendung von rIL-2 gestattet, die Balance Th1/Th2 wieder herzustellen, sowie die Produktion von Interferon, die Differenzierung von B-Zellen und die Produktion von Immunoglobulinen. Die Anwendung von humanrekombinanten Interleukin-2 in der komplexen Therapie von Infektionen, Krebserkrankungen, Exogenen sekundären Immunschwächen verschiedener Etiologie gestattet es, Probleme zu lösen, welche mit gewöhnlichen Mitteln der Basistherapie nicht lösbar sind. Die Prinzipien der Anwendung der Immuntherapie mit rekombinanten Zytokinen sind: - Bestimmung der patogenisch begr ündeten Werte und Ziele der Immuntherapie ( Prophylaxe, Stimulierung, stellvertretende Therapie); - Einschätzung der absoluten und relativen Gegenanzeigen zur Zytokinotherapie, mögliche Nebeneffekte und Reaktionen; - Aufstellung eines Programms der Zytokinotherapie und ihr Labormonitoring, Korrektion der Basistherapie in Abhängigkeit vom Plan der Zytokinotherapie; - Einschatzung der Effektivität der Durchführung der Zytokinotherapie Methoden der Verabreichung und Dosen Darreichungsformen Das lyophil getrocknete Präparat ist in Ampullen zu je 0,25 mg (250 000 ME), 0,5mg ( 500 000 ME), 1mg (1000 000 ME) steril für Injektionen abgefüllt. Parenterale Methoden der Zufuhrung Den Inhalt einer Ampulle löst man in 2-3 ml isotonischer Lösung von Natriumchlorid oder Wasser für Injektionen auf, so, das eine Schaumbildung unterdrückt wird. Dazu wird die Ampulle entlang der Wand langsam aufgefullt mit der Natriumchlorid Lösung, danach wird sie vorsichtig gedreht oder hin und her gewendet (2 – 3 min) bis zur völligen AufLösung des Inhaltes. Ein Schnelles Schutteln ist nicht zulässig. Die Lösung des Präparates muss durchsichtig, farblos und ohne jegliche fremde Einschlüsse sein. Intravenose Applikation. Die Lösung humanrekombinanten Interleukin-2 wird mit 400 ml isotonischer Lösung von Natriumchlorid verdünnt. Um das Präparat zu stabilisieren, kann man in die Lösung für Infusionen menschliches Serum Albumin hinzufugen. Auf 400 ml Natriumchloridlösung braucht man 4 – 8 ml 10% Lösung Albumin für Injektionen. Die Konzentration des Albumin in der Infusionslösung beträgt 0,1 – 0,2%. Die so aufbereitete Lösung für Injektionen gibt man Intervenös über den Tropf im Laufe von 4 – 6 Stunden mit einer Geschwindigkeit von 1 – 2 ml/min. Subkutane Applikation. Das Präparat löst man in 2 – 3 ml Wasser für Injektionen auf und spritzt es an 2 – 3 Punkten unter die Haut. Lokale Anwendung. Neben der parenteralen Methode der Zuführung wird das Präparat ortlich angewandt: bei onkologischer Pathologie, kompliziertem Krebs des Rippenfells, - innerhalb des Rippenfells, für die Behandlung von Sinusiten – in Form von Instilation in die Nebennasenhöhle, für die Behandlung von Infektionen mit Chlamydobakterien – in Form von Instilation in den Ureter, bei Krebs der Harnblase an der Oberfläche – in Form von Instilation in die Harnblase. Perorale Verabreichung des Präparates. Peroral wird das Präparat im Prozess der Behandlung von Iersineosen und schweren diarrhoen Darminfektionen bei Erwachsenen und Kindern. Für die innere Einnahme wird der Inhalt der Ampulle ( von 500 000 bis 2 500 000 ME) in 15 – 30 ml destilliertem Wasser aufgelöst und nuchtern eingenommen. Anwendung in der pädiatrischen Praxis. Die Erfahrungen mit humanrekombinantem Interleukin-2 bei Kindern zeigten die hohe Effektivität des Präparates in Dosen von 125 000 bis 500 000 ME bei der Gabe mit den selben Hinweisen wie bei Erwachsenen. Nebenwirkungen. Nebenwirkungen sind bei der Anwendung des Präparates in den angegebenen Dosierungen nicht registriert worden. Die Erfahrungen der Anwendung von humanrekombinantem Interleukin-2 bezeugen seine hohe Verträglichkeit und das Fehlen von Toxität. Die von einigen Patienten bemerkte kurzzeitigen grippeähnlichen Syndrome sind die Folge des Prozesses der Aktivierung des Immunsystems und erfordern keine zusätzlichen Behandlungen. Gegenanzeigen. Schwangerschaft; dekompensierte Herz-, Leber-, Nierenschwäche; Metastasen im Gehirn. Vorsichtsmaßnahmen. Es ist eine Erhöhung der Empfindlichkeit gegenuber rekombinantem IL-2 oder anderen Komponenten des Präparates möglich. Die Anwendung von humanrekombinantem Interleukin-2 bei Autoimmunerkrankungen erfordert eine Kontrolle des Immunstatus des Patienten. Die Intervenöse Gabe des Präparates, welche durch eine momentan hohe Konzentration im Blutzirkulationssystem begleitet wird, kann begleitet werden durch Erscheinungen einer Herz- und Gefäßschwäche. Aufbewahrung. Das Präparat in eingeloteten Ampullen ist bei einer Temperatur von minus 4°C bis minus 10°C lichtgeschützt aufzubewahren ( Gefrierfach vom Kühlschrank). Ein Transport bei einer Temperatur bis 25°C im Laufe von 10 Tagen ist zulässig. Erfahrungen bei der klinischen Anwendung von Humanrekombinantem Interleukin-2 HR IL-2 bei der Behandlung von multipler Sklerose Als Begründung für die Anwendung von HR IL-2 dient das System der ImmunreAktivität und der Mechanismus der Immunpathogenese von Autoimmunerkrankungen: Störung der Mechanismen der immunologischen Autotoleranz; Expression der Moleküle MHC II Klasse auf den Zellen, welche nicht zu den Antigenpräsentierenden Zellen (APC); Verletzung der Gewebebarrieren, welche die „immunologisch privilegierten“ Organe und Gewebe (Zentralnervensystem, Innengewebe des Auges, die inneren Teile der Testicle, die inneren Teile der Folikulen der Schilddrüse und and.) vor Kontakten mit dem Immunsystem isolieren; Entwicklung einer Kreuzreaktion der Gewebeantigene mit den Antikörpern, gerichtet gegen Mikroben ( infolge einer Ähnlichkeit der antigenen Determinanten und der Gewebeantigene des Wirtes); Direkte Stimulierung durch das Antigen der autoreaktiven Zellen; Entwicklung von Autoimmuner Reaktionen infolge einer chemischen Modifikation der Autoantigene ( z.B. wegen der Anbindung von Gaptenen); Störung der Balance der zytokinen Regulierung. Die Besonderheiten des atoimmunen Prozesses sind direkt verbunden mit dem Funktionieren der Unterpopulation der T-Lymphozyten – T-helper I Typs (Th1) und T-helper II Typs (Th2).Bei autoimmunen Prozessen humoralen Typs ist die hauptsächliche Störung die Th2-abhängige Reaktion. Gleichzeitig bestimmt die Störung der Th1-abhängige Reaktion die Entwicklung der autoimmunen Erkrankungen des Zellentyps. Einen wichtige Rolle in der Entwicklung vieler autoimmuner Erkrankungen spielt die vererbte Anfälligkeit, welche bedingt ist durch verschiedene allele Formen der Gene des Hauptkomplexes der Hysteroverträglichkeit ( MHC). Autoimmune Störungen konnen vielseitig sein. In Abhängigkeit von der Lokalisierung der Autoantigene unterscheidet man zwischen organspezifischen, systemeigenen (organnichtspezifischen) und gemischten autoimmunen Prozessen. Jedoch unabhängig von der Herkunft und Besonderheit der Pathogenese haben alle Autoimmunerkrankungen einen chronischen Verlauf mit einer Tendenz zur Verschlechterung. Multiple Sklerose – das ist eine chronische, progressierende demielinisierende Erkrankung, welche durch Anzeichen der Störung des Nervensystems in vielen Herden gekennzeichnet ist. Die Entstehung und Entwicklung der diffusen Sklerose kann unter dem Einfluss und dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren beobachtet werden: Infektionen ( das Vorhandensein von Virus- und Bakteriellen Infektionen), toxischen, genetischen ( das Vorhandensein genetischer Anfälligkeit zu Auslösung eines immunpathologischen Prozesses ), Gefäße, immunologische und Andere. Wesentlich für die Pathogonese der diffusen Sklerose ist der Fakt, dass das Haupteiweiß des Mielins eine Ähnlichkeit mit dem Bakteriellen- und Virenantigenen hat. Es wurde gezeigt, dass die Erkrankung hauptsächlich assoziiert mit bestimmten Antigenen des Hauptkomplexes der Hysteroverträglichkeit: HLA-A10, HLA-B7, B19, B35, HLA-DR2, DR6, DR15, DRW-52. Die immunologischen Störungen sind die führenden im Mechanismus der Entwicklung von der multiplen Sklerose: in 90% der Falle bei der multiplen Sklerose erscheinen Antikörper zu den Eiweißen des Nervengewebes in erster Linie- zu dem Haupteiweiß, dem Lipo- und Glykoprotein des Mielin, diese Antikörper sind Beteiligt an der Zerstörung der Mielinhullen der Nervenfasern; in den Grenzen des Zentralnervensystems erscheinen Anzeichen einer polyklonalen Aktivierung von B-Lymphozyten; es Entwickelt sich eine Disbalance der hauptsachlichen Immunregulatorzellen; die funktionale Aktivität der T-Lymohozyten verringert sich; in Abschnitten aktiver Demielinisierung herrschen T-Lymphozyten vor, welche auf ihrer Oberflache Produkte von Genen des Hauptkomplexes der Histerovertraglichkeit tragen, deren Anteil im Zentralnervensystem in der Regel unbedeutend ist; der Auswurf von entzündlichen Zytokinen durch Makrophage, Astrozyte und Mikrolie fördert die Entwicklung der Demielinisierung. Der Komplex der medikamentösen Einwirkung bei der multiplen Sklerose wird durch zwei Hauptgruppen von Präparaten für pathogenetische und symptomatische Behandlung vertreten. Die pathogenetische Therapie von diffuser Sklerose ist auf die Nivellierung von destruktiven Wirkungen auf die Gewebe des Hirns mit folgender Wiederherstellung des zerstorten Mielins gerichtet. Die Korrektur des Immunstatus bei Patienten mit multipler Sklerose ist der Hauptbestandteil der pathogenen Therapie. Die Ausarbeitung eines Regimes der Behandlung von diffuser Sklerose bleibt ein aktuelles Problem. Die pathogenetische Begründung der Anwendung von HR IL-2 für die Behandlung von multipler Sklerose ist der Fakt, dass im Stadium der Verschlechterung bei der Mehrzahl der Erkrankten an multipler Sklerose eine Supression der allgemeinen Anzahl der T-Lymphozyten und T-Chelper zu beobachten ist, eine Verringerung des Immunregulatorenindexes, sowie Angaben über einen Defizit von IL-2 bei Patienten mit multipler Sklerose. Die Apropation von HR IL-2 bei der Behandlung von 31 an multipler Sklerose Erkrankten wurde am Lehrstuhl für Neurologie und Neurochirurgie der Sankt-Peterburger Universität mit Namen I.P.Pavlow durchgeführt. HR IL-2 in Form einer Monotherapie wurde angewandt bei Erkrankten an diffuser Sklerose im Stadium der Verschlechterung. Das Präparat wurde intervenos mit 1mg zweimal verabreicht. An 17 Patienten erfolgte eine Infusion von HR IL-2 2-mal in der Woche, bei 14 Patienten – 1-mal in der Woche. Bei 24 Erkrankten wurde schon nach einem Tag eine Verbesserung des neurologischen Status bemerkt, der beginnende Regress der Symptome der Erkrankung hielt wahrend des ganzen Kurses der Behandlung an. Die Einschätzung des neurologischen Status wurde durchgeführt unter Nutzung der Skalen NRS und Skalen der Invalidisierung EDSS. Bei den Erkrankten verringerte sich das pyramid- gehirn Syndrom, die Ataksie, verbesserte sich die Funktion der Beckenorgane. Die Kupierung der Verschlechterung der Erkrankung erfolgte bei 77% der Erkrankten. Bei allen Patienten wurde eine Normalisierung zerebrospinalen Flussigkeit und Korrektion der Werte des immunologischen Status: Erhöhung der allgemeinen Anzahl der T-Lymphozyten und T-helper, Erhöhung des Koeffizienten CD4/CD8, Erhöhung der Rezeptoren zu Interleukin-2 - CD25, B-Lymphozyten und natürlichen Killer CD56 (Tabelle 1). Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass der beste Effekt bei den Erkrankten beobachtet wurde, welche HR IL-2 1mal in 7 Tagen erhalten hatten. Bei der Beobachtung der Patienten im Laufe von drei Jahren wurde eine Verschlechterung bei 8 Menschen registriert. Bei vier von diesen wurde ein wiederholter Behandlungskurs mit HR IL-2 nach dem gleichen Schema mit gutem Effekt durchgeführt. Die Anwendung von HR IL-2 im Regime der Monotherapie für die Behandlung von Erkrankten an multipler .Sklerose im Stadium der Verschlechterung gibt einen guten klinischen Effekt, es erlaubt, die Verweildauer im Stationar auf 20-25% zu verkürzen und erhöht die Remissionsfristen. Die Nutzung von HR IL-2 fordert die Vertiefung des Entzündungsprozesses, trotz vorliegender theoretischer Voraussetzungen, nicht. Diese Schlussfolgerung wird durch klinische, immunologische, serologische und experimentelle Werte bestätigt. Die Ungefährlichkeit der Anwendung von HR IL-2 bei Kranken mit remittiernden Formen der multiplen Sklerose wurde bewiesen unter Nutzung der Scala der Registration von Nebeneffekten VOS ( Fisenko N.S., Morosow N.M., Sajadowa S.S. – Lehrstuhl für Pharmakologie und klinische Pharmakologie der Rostower Staatlichen medizinischen Universitat, Rostow am Don). Die klinische Effektivität wurde demonstriert an 16 Patienten, 12 Patienten vertraten die Kontrollgruppe. Es wurde gezeigt, dass die Anwendung von HR IL-2 mit dem Ziel der Korrektur der immunologischen Disbalance bie Patienten mit remittierender Form der multiplen Sklerose eine Verhinderung einer weitergehenden Progressierung dieser Krankheit fördert (bei einer Beobachtung im Laufe von 6 Monaten). Die weitere Untersuchung des Einflusses von Interleukin-2 auf den Prozess der Verschlechterung und Progressierung von diffuser Sklerose erlaubt es, notwendige Korrektive in das Schema der Behandlung einzuschließen. Tabelle 1 Dynamik der immunologischen Werte bei der Behandlung von Kranken mit HR IL-2 im Stadium der Verschlechterung (n=31) Werte Ronkoleukin HR-IL-2 vor der Behandlung nach der Behandlung <   = >  gesamtо <    =  > gesamtо CD3  26 5   0  <  8 7  16   > CD4  6 25  0   =  4 13  14    > CD8  0 29  2  =  10  12  9   = CD4/CD8  21 10  0   <  8 4  18    > CD25 2  16  13   >  9  9 13    > HLA-DR  1 5  3   =  1 2  6    > CD20  0 8  12   >  4  6 8    > CD56  0 20  9  >  4  5 20    > Bedeutung der Zeichen: < -Verringerung der immunologischen Werte, >  - Erhöhung der immunologischen Werte, = - normalwerte der immunologischen Werte Erfahrungen bei der Anwendung von HR IL-2 bei allergischen Erkrankungen Die klinischen Erscheinungen von allergische Erkrankungen (AE) werden durch die Mediatoren der allergischen Reaktion, welche im Ergebnis der Bildung eines Komplexes von Allergenen mit den entsprechenden Antikörpern oder sensibilisierten T-Lymphozyten herausgebildet werden, vermittelt. Die Hauptglieder der Immunpathogese AE sind: Prozessing des Antigens in den Dendritzellen, Makrophagen und die Presentation von Th2-Lymphozyten; Aktivierung von Th2 Lymphozyten mit einer durch sie Erhöhung der Synthese und Sekretion von IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF; die Hyprproduktion von IgE von B-Lymphozyten; Aktivierung von Effektorzellen, Fettigzellen, Basophilen, EosinoPhilen; Sekretion von Mediatoren und entzündungsfordernden Zytokinen der Effektorzellen (Abb.3). Abb.3. Zellen- und Molekülarmechanismus der Entwicklung der Allergie. (nach S.T. Holgate, 1999 mit Veränderungen durch W.N.Egorowa) Der Hauptmechanismus der Immunpathologie verbindet AE mit der Balance der Subpopulation der T-helper Zellen – Th1 und Th2, die zu einer Erhöhung der Subpopulation der T-Lymphozyten gegenuber den Th1 führt. Das pathologische Ubergewicht der humoralen Immunantwort kann durch folgende Momente bedingt sein: - Aktivierung von naiven Th0 uber ein stimulierendes Signal; - Uberwiegende Differenzierung von Th0 in Th2-Zellen; - Intensive Synthese IgE durch B-Lymphozyten; - Verringerung der Expression des loslichen Rezeptors IL-4 ( sIL-4R); - Störung der zytogenen Regulierung, welche sich in der Erhöhung der Sekretion von IL-4 und der Verringerung der Produktion von IFN-gamma (Interferon-Gamma) zeigt. Bronchialasthma. Die Einschätzung der Effektivität der Anwendung von HR IL-2 bei der Behandlung von Bronchialasthma (BA) wurde in Sankt-Peterburg von der Staatlichen Medizinischen Universiäat mit Namen I.P. Pavlow durchgeführt. Die modernen Ansichten auf die Pathogenese dieser Erkrankung , nach welchen die Hyperempfindlichkeit und HyperAktivität der Bronchien der Asthmakranken in Verbindung mit einer chronischen Entzundung , welche charakteristische Störungen des Immunstatus und insbesondere der Zellen- und HumoralImmunität haben, begründen die Möglichkeit der Immuntherapie mit HR IL-2. IL-2 ist ein T-Zellen Wachstumsfaktor und wird produziert durch die Subpopulation Th1 in Antwort auf eine Antigenstimulation. Außerdem, IL-2 aktiviert die Proliferation und Differenzierung in den Th1-Lymphozyten, welche IFN-gamma produzieren und somit Th2-Zellen unterdrücken. Die Unterdrückung der funktionalen Aktivität der Th1-Lymphozyten durch die überschüssige Sekretion von Produkten der Th2-Zellen bei der Atopie berücksichtigend, kann die Anwendung von HR IL-2 die Wiederherstellung der gestörten Balance Th1 und Th2 bei mit BA Erkrankten förden und somit die Verringerung der Synthese von IgE mit nachfolgender Unterdrückung der IgE- bedingten Reaktion. Eine andere Begründung der Heilanwendung von HR IL-2 bei BA kann die früher bemerkte Fähigkeit von IL-2 sein, die Anzahl der glykokortikoiden Rezeptoren auf den Mononuklearen des periferischen Blutes des Menschen zu erhöhen, sein. Die Anzahl der glykokortikoiden Rezeptoren auf den Zielzellen erhöhend, kann IL-2 den entzündungshemmenden Effekt der Glykokortikoiden und somit eine Verbesserung des Verlaufes der Krankheit fördern. Die Untersuchung der Möglichkeit und Effektivität der Anwendung von HR IL-2 wurde bei 18 Patienten mit BA (17 Frauen und 1 Mann) durchgeführt, 16 Patienten (14 Frauen und 2 Männer) bildeten die Vergleichsgruppe. Bei allen Untersuchten wurde eine atopische oder eine vermischte mit vorwiegender Atopie klinisch-pathogenische Variante der BA diagnostiziert. Bei der Mehrzahl der Kranken wurde ein mittelschwerer Verlauf der Krankheit in der Phase einer abklingenden Verschlechterung festgestellt. HR IL-2 wurde einmalig intervenös in einer Dosis von 0,5 mg im Hintergrund einer traditionellen Therapie gegen Entzundungen verabreicht. Im Laufe der Untersuchungen wurde eine gute Verträglichkeit von HR IL-2 bei allen untersuchten Kranken festgestellt, eine allergische Reaktion auf die Gabe des Präparates wurde nicht beobachtet. Unter den subjektiven Kriterien, die nach den Ergebnissen einer Befragung festgestellt wurden, ist eine Verringerung der Anfälle von Atemnot, eine Verringerung der Inhalationen und eine Verlängerung der Perioden der Remission zu bemerken. Von den objektiven Kriterien - eine Verbesserung der Werte der Funktion der Atmung (FWD). Bei den Patienten der Hauptgruppe beobachtete man nicht nur eine Absenkung der Ausgepragtheit der Obstruktion, sondern auch eine Verringerung der Stufe der Ausgeprägtheit des Bronchospasmus (Untersuchung des OFW1 und Einschätzung des Zuwachses OFW1 im Test mit Berotek). Die Absenkung der Ausgeprägtheit des Entzündungsprozesses zeigt sich bei der Therapie mit HR IL-2 in der positiven Dynamik des bronchoskopischen Bildes und den Werten der zytologischen Untersuchungen der bronchoalveolaren Wäsche ( BAW). Nach den endoskopischen Standartkriterien wurde eine Verringerung der Ausgepragtheit der Hyperemie und Ansammlung bei 13 Erkrankten festgestellt, von ihnen bei 6 wurden bei wiederholten Untersuchungen keine Anzeichen eines katharalen Endobronchitis festgestellt. Bei 5% der Patienten blieb die Stufe der Ausgeprägtheit der entzundlichen Veranderungen im Bronchialbaum auf dem gleichen Niveau. Im Hintergrund der Behandlung mit HR IL-2 wurde bei der Analyse des Bronchialauswaschung eine Verringerung der zytologischen Anzeichen einer Entzündung festgestellt: Zellenwäsche (x 106 kl/ml) vor der Gabe von HR IL-2 danach 0,70 ± 0,22 0,41 ± 0,20 Anzahl der Neutrophilen in der Auswaschung (x 106 kl/ml) vor der Gabe von HR IL-2 danach 29,60 ± 9,44 14,00 ± 1,41 nzahl der Eosinophilen in der Auswaschung (x 106 kl/ml) vor der Gabe von HR IL-2 danach 10,17 ± 2,39 8,67 ± 4,37 Die Verringerung des Entzundungsprozesses in den Brochien gestattetes zu vermuten, dass die Gabe von HR IL-2 die Aktivierung der örtlichen Immunität fordert. In der Auswaschungsflussigkeit beobachtet man eine Erhöhung der Immunoglobuline, besonders der Klassen G und M. Bei 5 von 12 Kranken, welche HR IL-2 erhielten, wurde bei einer wiederholten Untersuchung eine Verringerung von IgE festgestellt, bei 3 – eine Erhöhung, bei 4 – eine Veränderung dieses Wertes. Es ergab sich eine Wahrscheinlichkeit einer Korrelation der Verbindung zwischen der Verringerung von IgE und dem Zuwachs von TNF-alpha im Hintergrund der Therapie mit HR IL-2, was einen Anteil des Präparates an der Normalisierung der gestörten Immunbalance veranschlagt. Die Veränderung des Hormonstatus bei Kranken mit BA zeigte, dass HR IL-2 auf die Rezeptoren zu den glukokortikoiden Hormonen in den Zellen wirkt. HR IL-2 zeigt ebenso eine Wirkung auf die Durchlässigkeit der hystogematischen Barriere. Die Einschätzung der klinischen Effektivität der Therapie mit HR IL-2 zeigte, dass bei 2 Patienten ein ausgezeichneter Heileffekt, bei 12 – ein guter, bei 3 – ein genügender und bei einem Patienten kein Heileffekt durch die Therapie (Abb.4) zu beobachten war. Bei allen Patienten, welche HR IL-2 erhielten, wurde eine Erhöhung der Dauer der Remission im Vergleich mit der vorhergehenden Periode beobachtet. Die Werte zur Verringerung von IgE- bedingten Aktivität der Immunerkrankung bei der Anwendung von HR IL-2 wurden ebenfalls bei 40 Patienten mit BA mit schwerem Verlauf ermittelt, davon waren17 Hormonabhängig. Das Präparat wurde zweimal in einer Dose von 0,5mg intervenos in einem Intervall von 3 Tagen gegeben. Die Behandlung mit HR IL-2 führte zu einer wesentlichen Verringerung der relativen Anzahl an Eosinophilen des Auswurfes (p< 0,001), zu einer wesentlichen Verringerung des Anteiles an IgE (p<0,001), sowie einer glaubhaften Verbesserung der Werte der Funktion der äußeren Atmung. Bei Patienten mit hormonabhängiger BA wurde nach einem Kurs mit HR IL-2 eine Erhöhung der relativen und absoluten Zahl der natürlichen Killer (CD16+ Lymphozyten) und eine glaubhafte Verringerung von IgE im Serum des Blutes (p=0,075) beobachtet. Im Hintergrund der Behandlung mit HR IL-2 verringerte sich die Dosis peroraler Kortikosteroide bei steroidresistenden Kranken mit hormonabhängigem BA im Mittel auf 4,00 ± 0,61mg in der Umrechnung auf Prednisolon am Tag. In der Vergleichsgruppe wuchs im Gegenteil dazu der Bedarf an peroralen Glukokortikosteroiden im Mittel auf 0,91 ± 0,61 mg in der Umrechnung auf Prednisolon am Tag. Ein glaubhafter Unterschied zwischen diesen Gruppen wurde auch in der Dynamik des Bedarfes an peroralen Glukokortikosteroiden herausgearbeitet. Bei Kindern wurde die Anwendung von HR IL-2 in der Anfallsperiode im Hintergrund einer komplexen Therapie untersucht. Die Hauptgruppe waren 22 Kinder im Alter von 2,5 bis 6 Jahren mit schwerem Verlauf BA, welche sich nach öfteren influenza im Alter von 1,5 – 3 Jahren formiert hatte. Bei 18 Kindern gab es eine gemischte Form des Asthmas ( atopisch+ infektionell-allergisch), bei 4 - eine infektionell-allergische Form. Das Präparat wurde in Form einer 4.maligen Gabe unter die Haut oder uber Inhalation (Ultraschallvernebler) in einer Dosis von 0,25mg eingesetzt. Die Anwendung von HR IL-2 in der Anfallperiode BA fördert ein schnelles Kupieren der Atemnotanfälle und eine Stabilisierung des Zustandes, was es gestattete die Dosis an Kortikosteriden ganz abzusetzen oder früher als in den Kotrollfällen zu verringern. Die Werte der Spirogramme wuchsen im Mittel auf 18 – 20%. Im Immungramm wurde eine Erhöhung des Anteils aller hauptsachlichen Subpopulationen von Lymphozyten vermerkt, aber am meisten spürbar – bei den zytotoxischen T-Lymphozyten. Bei Kindern mit ausgeprägter Eosinophielis (15-22%) verringerte sich der Anteil der Eosinophile bis zu 4 – 5%. Die Anwendung von HR IL-2 beugte der Entstehung einer Verschlechterung der Erkrankung langfristig vor (6 –7 Monate Beobachtungszeit), ebenfalls forderte es die Verringerung der Zahl an Episoden influenza. Die Immuntherapie mit HR IL-2 in der komplexen Behandlung von Bronchialasthma führt zu einer Verringerung der Aktivität des Entzündungsprozesses in den Bronchien und zu einer Normalisierung der Immunbalance. Bei hormonabhängigen Kranken an BA (darunter auch Steroidresistente) gestattet die Anwendung von HR IL-2 , die Dosis der peroralen Glukokortikosteroide zu senken. Die Ergebnisse der Untersuchungen der Effektivität von HR IL-2 deuten auf die Möglichkeit , die Sphäre der Anwendungen in Kliniken für nneres zu erweitern, einschließlich einer Therapie von Kranken mit Bronchialasthma. Atopische Dermatitis. Bei der Behandlung von atopischer Dermatitis hat man HR IL-2 bei Erwachsenen und Kindern i Alter von über 2 Jahren eingesetzt. Den Kinder hat man das Präparat intervenös oder unter die Haut in einer Berechnung von 0,2-0,5 mg/m2 im Hintergrund einer antibakteriellen und desensibilisierenden Therapie verabreicht. Bei den Erwachsenen hat man HR IL-2 im Regime einer Monotherapie eingesetzt, das Präparat verabreichte man von 1 bis 5 mal intervenos in einer Dosis von 0,5 mg im Intervall von 2-3 Tagen. Die Anwendung von HR IL-2 bei Erwachsenen und Kindern fördert eine schnellere Verringerung der Verschlechterung von atopischer Dermatitis. Bei der Nutzung einer Monotherapie mit HR IL-2 zeigte sich das im Vergleich mit der Kontrollgruppe in Folgendem: Verringerung der Intensität des Juckreizes, Verringerung der Hyperemie der Haut und Verschwinden von Erscheinungen einer sekundären Infizierung (ohne Anwendung von bakteriellen Präparaten). Im peripheren Blut wurde eine Tendenz zur Verringerung von IgE und Eosinophilen beobachtet. Die Anwendung von HR IL-2 gestattet es, das Kupieren der Verschlechterung atopischer Dermatitis zu beschleunigen, was begleitet durch positive Veränderungen des Immunstatus der Patienten wird.